ETC-159, противораковый препарат, который в настоящее время находится на ранней стадии клинических испытаний для использования в подмножестве колоректального и гинекологического рака, также может предотвратить резистентность некоторых опухолей к терапии, блокируя ключевой механизм репарации ДНК. Исследователи из Медицинской школы Duke-NUS и Агентства по науке, технологиям и исследованиям (A * STAR) в Сингапуре сообщили о своих выводах в журнале EMBO Molecular Medicine .
Среди множества методов лечения рака, ингибиторы фермента поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) предотвращают восстановление раковых клеток естественных повреждений ДНК, включая нежелательные / вредные разрывы в ДНК. Когда накапливается слишком много разрывов, клетка умирает.
«Некоторые виды рака имеют сверхактивный сигнальный путь Wnt, который может сделать их устойчивыми к такого рода повреждению ДНК», — сказала доцент Бабита Мадан из программы Duke-NUS по биологии рака и стволовых клеток (CSCB) и старший автор исследования. «Понимание того, как этот путь вызывает сопротивление существующим методам лечения, может привести к разработке новых противораковых методов лечения».
Обычно сигнальные белки Wnt взаимодействуют с клеточными рецепторами, чтобы активировать транслокацию другого белка, называемого бета-катенином, в ядро, где он регулирует активацию нескольких генов.
«Мы обнаружили, что когда передача сигналов Wnt посылает бета-катенин в ядро, он активирует семейство генов восстановления разрывов ДНК», — сказал профессор Дэвид Виршуп, директор программы CSCB и соавтор исследования. «Раковые образования с избыточной передачей сигналов Wnt, такие как колоректальный рак , поэтому обладают повышенной способностью восстанавливать разрывы ДНК и, таким образом, избегать воздействия ингибиторов PARP».
Команда обнаружила, что блокирование передачи сигналов Wnt с помощью препарата под названием ETC-159 обращает резистентность к ингибитору PARP в нескольких линиях раковых клеток. ETC-159 ингибирует фермент под названием дикобраз, который, в свою очередь, предотвращает секрецию белков Wnt. ETC-159 проходит клинические испытания для использования при раке с повышенной активностью передачи сигналов Wnt, среди других терапевтических показаний.
Анализ этого доклинического исследования показывает, что терапевтические дозы ETC-159, по-видимому, хорошо переносятся кишечником, не вызывая токсичности. Это означает, что низкая доза ETC-159, вводимая вместе с ингибиторами PARP, может предотвратить устойчивость рака к лечению ингибиторами PARP, сохраняя при этом стволовые клетки кишечника, предоставляя дополнительные возможности для лечения рака с гиперактивной передачей сигналов Wnt.
В ходе этого исследования исследователи также узнали, что тот же сигнал для восстановления ДНК помогает предотвратить развитие мутаций в стволовых клетках, находящихся внутри кишечного эпителия, что еще раз подтверждает важность нормальной передачи сигналов Wnt для поддержания стволовых клеток.