Исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета вместе с коллегами из других стран использовали генную терапию для предотвращения обучения и потери памяти на мышиной модели болезни Альцгеймера (БА), что стало ключевым шагом на пути к окончательной проверке этого подхода на людях с нейродегенеративным заболеванием. .
Результаты опубликованы в Интернете перед выпуском журнала Molecular Therapy-Methods & Clinical Development от 11 июня 2021 года .
БА характеризуется накоплением скоплений неправильно свернутых белков, называемых амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубками тау- белка , оба из которых ухудшают передачу сигналов клеток и способствуют гибели нейронов. Текущие методы лечения БА, нацеленные на бляшки и клубки, направлены только на симптомы, которые, по словам авторов исследования, предполагают, что обращение вспять и излечение БА, вероятно, потребует комбинации интервенционных подходов, которые уменьшают агрегацию токсинов и способствуют нейрональной и синаптической пластичности .
Генная терапия основана на предпосылке, что введение терапевтического соединения в точно нацеленную область мозга может восстановить или защитить нормальную нервную функцию и / или обратить вспять нейродегенеративные процессы. В этом случае исследователи использовали безвредный аденоассоциированный вирусный вектор для введения кДНК синапсин-кавеолин-1 (AAV-SynCav1) в область гиппокампа трехмесячных трансгенных мышей AD.
Мыши были генетически модифицированы так, что у них наблюдались нарушения обучаемости и памяти к 9 и 11 месяцам соответственно. Эти дефициты связаны со сниженной экспрессией кавеолина-1, каркасного белка, который строит мембраны, содержащие инструменты передачи сигналов в клетке, такие как рецепторы нейротрофина, которые получают важные внеклеточные сигналы, которые управляют всей клеточной жизнью и функциями. С распадом и разрушением этих мембран следует дисфункция клеток и нейродегенерация.
«Наша цель состояла в том, чтобы проверить, может ли генная терапия SynCav1 на этих моделях мышей с БА сохранять нейрональную и синаптическую пластичность в целевых частях мембраны и улучшать высшие функции мозга», — сказал старший автор Брайан П. Хед, доктор философии, адъюнкт-профессор. из отделения анестезиологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и научный сотрудник системы здравоохранения штата Вирджиния Сан-Диего.
И, собственно, именно это произошло после того, как мыши получили однократную инъекцию AAV-SynCav1 в их гиппокамп, который представляет собой сложную область в глубине мозга, которая играет важную роль в обучении и памяти. При БА гиппокамп является одним из первых поврежденных участков мозга.
По словам Хэда, к 9 и 11 месяцам обучение и память в гиппокампе у мышей были сохранены. Более того, исследователи обнаружили, что важные мембранные структуры и связанные с ними рецепторы нейротрофинов также остались нетронутыми. Кроме того, эти нейрозащитные эффекты от доставки гена SynCav1 возникали независимо от уменьшения отложений амилоидных бляшек.
«Эти результаты предполагают, что генная терапия SynCav1 является привлекательным подходом для восстановления пластичности мозга и улучшения функции мозга при БА и, возможно, при других формах нейродегенерации, вызванной неизвестной этиологией», — пишут авторы.
Лаборатория Хэда в настоящее время тестирует доставку гена SynCav1 на других моделях БА на симптоматических стадиях, а также на мышиной модели бокового амиотрофического склероза (болезнь Лу Герига). Он надеется вскоре довести эту работу до клинических испытаний на людях.