Постоянный голод, независимо от того, сколько вы едите, — это ежедневная борьба людей с генетическими дефектами, контролирующими аппетит в мозгу, и часто заканчивается тяжелым ожирением. В исследовании, опубликованном в журнале Science15 апреля исследователи из Института Вейцмана вместе с коллегами из Лондонского университета Королевы Марии и Еврейского университета в Иерусалиме раскрыли механизм действия главного переключателя голода в мозгу: рецептора меланокортина 4, или рецептор MC4 для краткости. Они также прояснили, как этот переключатель активируется сетмеланотидом (Imcivree), лекарством, недавно одобренным для лечения тяжелого ожирения, вызванного определенными генетическими изменениями. Эти результаты проливают новый свет на то, как регулируется чувство голода, и могут помочь в разработке улучшенных лекарств от ожирения.
Рецептор MC4 присутствует в области мозга, называемой гипоталамусом, в кластере нейронов, которые вычисляют энергетический баланс тела, обрабатывая различные связанные с энергией метаболические сигналы. Когда MC4 активирован или «включен» — как обычно, — он отправляет команды, которые заставляют нас чувствовать сытость, что означает, что с точки зрения мозга нашим состоянием по умолчанию является сытость. Когда уровень нашей энергии падает, гипоталамический кластер вырабатывает гормон «пора есть», который инактивирует или отключает рецептор MC4, посылая сигнал «голоден». После еды выделяется второй гормон «я сыт». Он связывается с тем же активным сайтом на MC4, заменяя гормон голода и снова включая рецептор, возвращая нас к состоянию сытости по умолчанию.
MC4 является основной мишенью для лекарств от ожирения, таких как сетмеланотид, именно потому, что это главный выключатель: его включение может контролировать чувство голода, игнорируя все другие сигналы, связанные с энергией. Но до сих пор было неизвестно, как именно работает этот выключатель голода.
Новое исследование началось с затруднительного положения одной семьи, в которой по крайней мере восемь членов, страдающих от постоянного голода, страдали тяжелым ожирением — большинство из них имели индекс массы тела более 70, то есть примерно в три раза больше нормы. Их история болезни привлекла внимание Хадара Исраэля, студента-медика.продолжая Ph.D. исследования механизмов ожирения под руководством доктора Дэнни Бен-Цви из Еврейского университета в Иерусалиме. Исраэль был поражен тем фактом, что тяжелое положение семьи было связано с единственной мутацией, которая произошла в семье: мутации, затрагивающей рецептор MC4. Она обратилась к доктору Морану Шалев-Бенами из отдела химической и структурной биологии Вейцмана с вопросом, могут ли новые достижения в электронной микроскопии помочь объяснить, как именно эта мутация может вызвать такой разрушительный эффект.
Шалев-Бенами начала исследование структуры MC4, предложив Израилю присоединиться к ее лаборатории в качестве приглашенного ученого. Вместе с доктором Оксаной Дегтярик, научным сотрудником лаборатории, Израиль выделил большие количества чистого рецептора MC4 из клеточных мембран, позволил ему связываться с сетмеланотидом и определил его трехмерную структуру с помощью криогенной электронной микроскопии. Исследование проводилось в сотрудничестве с командами доктора Питера Дж. Маккормика из Лондонского университета Королевы Марии и профессора Маши Й. Нив из Еврейского университета в Иерусалиме.
Трехмерная структура показала, что сетмеланотид активирует рецептор MC4, попадая в его связывающий карман, то есть напрямую воздействуя на молекулярный переключатель, который сигнализирует о сытости, даже более мощно, чем естественный гормон сытости. Также выяснилось, что у лекарства есть удивительный помощник: ион кальция, который попадает в карман, усиливая связывание лекарства с рецептором. В биохимических и вычислительных экспериментах ученые обнаружили, что, как и лекарство, кальций помогает естественному гормону сытости.