Химическая модификация РНК, на которую может повлиять диета, по-видимому, играет ключевую роль в поликистозе почек, наследственном заболевании, которое является четвертой ведущей причиной почечной недостаточности в США, сообщают исследователи UT Southwestern в новом исследовании. Результаты, опубликованные сегодня в журнале Cell Metabolism , предлагают новые способы лечения этого неизлечимого состояния.
Около 600 000 американцев и 12,5 миллиона человек во всем мире страдают аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (PKD), состоянием, вызванным мутациями в одном из двух генов, PKD1 или PKD2. Эти мутации вызывают расширение почечных канальцев — небольших трубок, фильтрующих кровь и выделяющих мочу, с образованием кист, которые значительно увеличивают почки. Примерно у 50 процентов пациентов эти кисты в конечном итоге вызывают почечную недостаточность , что требует диализа или трансплантации почки .
Хотя существует один одобренный FDA препарат для лечения поликлинической болезни , он просто замедляет снижение функции почек , объясняют руководители исследования Вишал Патель, доктор медицины, доцент кафедры внутренней медицины в UTSW, и Харини Рамалингам, доктор философии, научный сотрудник в Patel’s. лаборатория. По их словам, срочно необходимы дополнительные методы лечения этого состояния, но молекулярные механизмы, которые вызывают развитие и прогресс поликлинической болезни, все еще полностью не известны.
Чтобы лучше понять это состояние, Патель, Рамалингам и их коллеги исследовали, могут ли химические модификации генетической молекулы РНК, которая транслирует инструкции ДНК для производства белков в организме, играть определенную роль.
Исследователи изучили, может ли самая распространенная химическая модификация РНК, известная как m6A, которая возникает, когда метильная группа химически присоединена к компоненту РНК, называемому аденозином, может быть изменена в PKD. В частности, они изучали активность Mettl3, фермента, который выполняет эту реакцию метилирования. В трех моделях PKD на мышах они обнаружили, что активность Mettl3 и результирующие уровни m6A были значительно выше, чем у здоровых животных без этого состояния. То же самое было верно для образцов почек от пациентов с PKD по сравнению с образцами здоровых почек.
Дальнейшие исследования показали, что на моделях мышей активность Mettl3 увеличивалась до того, как появились первые кисты почек, предполагая, что это могло быть инициирующим событием для заболевания. Когда исследователи генетически изменили здоровых мышей, чтобы они продуцировали избыток Mettl3, у животных развились маленькие кисты почек, хотя они не несли никаких мутаций PKD. Напротив, отключение Mettl3 в моделях PKD значительно замедляет рост кист, предполагая, что фермент играет ключевую роль в прогрессировании заболевания.
Затем научная группа проверила, может ли ограничение метионина, диетического питательного вещества, поставляющего сырье для метилирования, сдерживать образование кист. Когда исследователи выращивали ткань почек в чашках Петри с различными концентрациями метионина, кисты увеличивались с более высокими концентрациями. Исследователи наблюдали противоположный феномен, когда мышей PKD кормили диетой с низким содержанием метионина — у этих животных была менее тяжелая PKD.
Рамалингам отмечает, что результаты имеют два важных значения. Во-первых, можно частично контролировать ПКД с помощью веганской или вегетарианской диеты, поскольку метионин содержится в мясе и рыбе. Во-вторых, определение химических веществ, которые сдерживают активность Mettl3, может привести к созданию новых лекарств для лечения этого состояния.