Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили один способ, с помощью которого SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий COVID-19, захватывает механизмы человеческих клеток, чтобы притупить иммунный ответ, позволяя ему создавать инфекцию, реплицироваться и вызывать заболевание. .
Короче говоря, геном вируса маркируется специальным маркером человеческим ферментом, который сообщает иммунной системе, чтобы она остановилась, и в то же время наращивает производство поверхностных белков, которые SARS-CoV-2 использует в качестве «дверной ручки». войти в клетки.
Исследование, опубликованное 22 апреля 2021 года в Cell Reports , помогает заложить основу для новых противовирусных иммунотерапевтических средств — методов лечения, которые укрепляют иммунную систему пациента, а не напрямую убивают вирус.
«Этот вирус очень умно использовать хост-машины для одновременного перехода в скрытый режим и проникновения внутрь большего количества клеток», — сказал Тарик Рана, доктор философии, профессор и руководитель отдела генетики в педиатрическом отделении Калифорнийского университета в Сан-Диего. Школа медицины и онкологический центр Мура. «Чем больше мы знаем о том, как вирус закрепляется в организме, тем лучше мы вооружены, чтобы его разрушить».
В клетках человека гены (ДНК) транскрибируются в РНК, которая затем транслируется в белки, молекулы, составляющие большинство клеток. Но не всегда все так просто. Клетки могут химически модифицировать РНК, чтобы влиять на выработку белка. Одна из этих модификаций — добавление метильных групп к аденозину, одному из строительных блоков, из которых состоит РНК. Эта модификация, известная как N6-метиладенозин (m6A), часто встречается у людей и других организмов, включая вирусы.
В отличие от людей, полные геномы некоторых вирусов, включая SARS-CoV-2, состоят из РНК, а не ДНК. И вместо того, чтобы таскать с собой оборудование для преобразования этого в белки, коронавирус заставляет человеческие клетки выполнять свою работу.
Рана и его команда ранее обнаружили, что m6A играет важную роль в вирусных инфекциях ВИЧ и Зика. В своем последнем исследовании исследователи обнаружили, что человеческий фермент METTL3 добавляет метильные группы, чтобы ввести m6A в РНК SARS-CoV-2. Эта модификация предотвращает запуск РНК вируса воспалительных молекул, известных как цитокины. К удивлению команды, активность METTL3 также привела к повышенной экспрессии провирусных генов — тех, которые кодируют белки, необходимые для репликации и выживания SARS-CoV-2, таких как ACE2, рецептор клеточной поверхности, который вирус использует для проникновения в клетки человека.
«Еще неизвестно, почему наши клетки так помогают вирусу», — сказал Рана.
Когда команда удалила METTL3 из клеток в лаборатории, используя сайленсинг генов или другие методы, они увидели обратное: провоспалительная молекула, известная как RIG1, связывает вирусную РНК, продуцируется больше воспалительных цитокинов, а провирусные гены подавляются. В конечном итоге ингибирование METTL3 подавляло репликацию вируса.
Чтобы увидеть, как этот механизм проявляется в реальном мире, команда сравнила посмертные образцы легких пациентов с COVID-19 и биопсии здоровых легких. Команда обнаружила, что у пациентов, умерших от тяжелого COVID-19, экспрессия METTL3 была ниже, а воспалительные гены — повышенными. По словам Раны, это имеет смысл на более поздних стадиях COVID-19, поскольку известно, что цитокиновый шторм — чрезмерная активация собственной иммунной системы пациента — усугубляет болезнь.
«Это похоже на две фазы инфекции — в первой вирус нуждается в METTL3, чтобы помочь ему избежать иммунного ответа , — сказал он, — но во второй фазе, когда вирус реплицируется как сумасшедший, лучше снизить его регуляцию. METTL3. »
Команда Раны в настоящее время проверяет свои выводы на животных моделях и разрабатывает ингибиторы METTL3 для тестирования в качестве потенциальных экспериментальных методов лечения COVID-19.
«Мы надеемся, что, манипулируя уровнями m6A в вирусе , мы сможем рассчитать врожденный иммунный ответ таким образом, чтобы это принесло пользу пациентам с COVID19, особенно для пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести, у которых не развился цитокиновый шторм», — сказал Рана. «Проблема заключается в том, что в клетках есть много других ферментов, таких как METTL3, известных как метилтрансферазы, поэтому его ингибирование необходимо проводить очень специфично, в определенное время».