Ключевым фактором благополучия пациентов и клинических испытаний болезни Паркинсона (БП) является течение болезни с течением времени. Однако почти все, что известно о генетике БП, связано с восприимчивостью — риском развития заболевания в будущем. Новое исследование исследователей из Бригама и женской больницы, опубликованное в Nature Genetics, раскрывает генетическую архитектуру прогрессирования и прогноза, определяя пять генетических местоположений (локусов), связанных с прогрессированием. Команда также разработала первую шкалу риска для прогнозирования прогрессирования БП с течением времени до деменции (ПДР), основного фактора, определяющего качество жизни.
«Пациенты, которые приходят ко мне в клинику, беспокоятся о своем будущем, а не о своих прошлых факторах риска», — сказал корреспондент Клеменс Шерцер, доктор медицины, директор Центра перспективных исследований болезни Паркинсона в Бригаме и директор Бригама. Программа точной неврологии. «Они хотят знать, как они будут себя чувствовать в будущем, и им нужны лекарства, предназначенные для предотвращения быстрого прогрессирования болезни. Это центральный вопрос в нашем исследовании: какие гены определяют, будет ли у пациента агрессивное или доброкачественное течение, и какие варианты влияют на то, у кого разовьется слабоумие? »
В рамках международной инициативы Шерцер и его коллеги выполнили полногеномное исследование выживаемости (GWSS) 11,2 миллиона генетических вариантов у 3821 пациента с БП в ходе 31 578 посещений для продольного исследования, проведенных в течение 12 лет.
Команда обнаружила пять локусов прогрессирования — точек в геноме, где генетические варианты были связаны со временем от начала болезни Паркинсона до прогрессирования деменции. Они включали три новых локуса: RIMS2, ген, участвующий в стыковке синаптических пузырьков; TMEM108; и WWOX. Исследователи также подтвердили важность GBA и APOE4 как локусов прогрессирования БП. Варианты RIMS2 более чем в 2,5 раза сильнее влияли на когнитивный прогноз, чем GBA и APOE4.
Авторы отмечают, что анализ более крупных популяций, изучаемых с течением времени, будет необходим для выявления других вариантов с небольшими размерами эффекта и для дальнейшего понимания совпадения и различий в генетических факторах, влияющих на восприимчивость, прогрессирование и деменцию. Удивительно, но локусы прогрессирования GWSS отличаются от ранее идентифицированных локусов восприимчивости, что позволяет предположить, что генетические триггеры, ответственные за запуск болезни, и генетические драйверы, прогрессирующие в развитии болезни, могут сильно отличаться.
«Это другой способ думать о болезни и разработке лекарств» , — сказал Шерцер. «Лекарства, модифицирующие болезнь, которые нацелены на генетические факторы прогрессирования болезни, должны стать первоочередной целью для превращения быстро прогрессирующих в медленно прогрессирующих и улучшения жизни пациентов».