Исследователи Northwestern Medicine продвигаются к пониманию двух групп факторов транскрипции и их роли во многих заболеваниях нервной системы и раковых заболеваниях.
Подробно в двух дополнительных обзорных статьях авторы утверждают, что улучшение понимания эпигенетических механизмов, вызывающих нарушение регуляции группы белков Trithorax (TrxG) и группы белков Polycomb (PcG), необходимо для разработки новых терапевтических подходов. .
«Поликомб и триторакс были открыты более 80 лет назад как положительные и отрицательные регуляторы экспрессии генов. Поликомб считался отрицательным регулятором экспрессии генов, а триторакс выступал против функции Поликомба», — сказал Али Шилтифард, доктор наук, Роберт Фрэнсис Ферчготт, профессор, заведующий кафедрой биохимии и молекулярной генетики, старший автор обеих обзорных статей.
Углубляемся в протеины Polycomb
Белки PcG функционируют в составе репрессивных комплексов Polycomb, которые модифицируют гистоны и другие белки, а также подавляют гены-мишени. У млекопитающих эти белки играют решающую роль во время развития, и предыдущие исследования показали, что их дерегуляция связана с развитием заболеваний нервной системы и рака .
Белки PcG организованы в два основных комплекса: репрессивный комплекс Polycomb 1 (PRC1) и репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2), оба из которых контролируют экспрессию генов путем модификации хроматина. До недавнего времени PRC1 и PRC2 считались единственными двумя версиями репрессивных комплексов Polycomb. Однако обзорная статья, опубликованная в журнале Nature Reviews Molecular Cell Biology, предполагает, что существуют, вероятно, сотни комбинаций или «вариантов» PRC1 и PRC2.
«Эти варианты характеризуются наличием белков Polycomb, которые специфически существуют в одном сложном варианте, но не существуют в другом», — сказала Андреа Пиунти, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Шиллатифарда и ведущий автор статьи.
Берчин Сеник, доктор медицины, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Шилатифарда, была ведущим автором обзорной статьи, опубликованной в журнале Nature Reviews Genetics . Предоставлено: Северо-Западный университет.
Кроме того, хотя нарушение регуляции активности белка PcG может способствовать инициации и прогрессированию опухоли, есть также случаи, когда эти белки могут фактически действовать как барьер для рака, согласно Пиунти.
«На этот нерешенный вопрос можно ответить, посмотрев на конкретные роли вариантов репрессивного комплекса Polycomb. Некоторые из них, при изменении, могут способствовать прогрессированию рака, в то время как другие могут выступать в качестве препятствия для раковых клеток. Вполне вероятно, что это может быть рак. — специфическая или тканевая проблема, которую еще предстоит решить », — сказал Пиунти.
Изучение роли триторакса
С другой стороны, белки TrxG образуют мультибелковые комплексы, которые противодействуют репрессивной экспрессии генов развития из белков PcG, согласно второй обзорной статье, опубликованной в Nature Reviews Genetics .
Предыдущая работа предполагает, что два семейства белков TrxG — семейство COMPASS гистон H3 лизин 4 метилтрансфераз и семейство SWI / SNF комплексов ремоделирования хроматина — служат в качестве важных регуляторов экспрессии генов во время развития. Кроме того, нарушение регуляции этих комплексов приводит к различным нарушениям развития нервной системы, таким как умственная отсталость, эпилептические припадки и психические заболевания, а также рак.
«На широком функциональном уровне обе семьи могут способствовать активному состоянию хроматина, и, следовательно, их нарушение регуляции может привести к схожим типам нарушений развития и злокачественных новообразований из-за неправильной экспрессии их перекрывающихся генов-мишеней и аберрантной активации репрессированного состояния транскрипции, — сказал Берчин Сеник, доктор медицины, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Шилатифарда и ведущий автор статьи.
Семейство белков TrxG также является одной из наиболее сильно мутировавших групп генов рака — почти 20 процентов всех злокачественных новообразований человека содержат мутации в генах SWI / SNF . По словам Ченика, это подтверждает представление о том, что понимание эпигенетических механизмов, с помощью которых COMPASS и SWI / SNF вызывают заболевания нервной системы и рак, необходимо для разработки целевых терапевтических подходов.