Рак легких — основная причина смерти от рака в США как мужчин, так и женщин. Хотя на риск этого заболевания могут влиять факторы окружающей среды и образа жизни, такие как курение, исследования показывают, что 18% случаев рака легких вызваны унаследованными генетическими вариантами. Новое исследование, проведенное Медицинским колледжем Бейлора, изучает, как генетические варианты способствуют повышенному риску рака легких.
Исследователи выполнили полное секвенирование экзома на зародышевой (унаследованной) ДНК из восьми крупномасштабных наборов данных, включая 1045 пациентов с семейным анамнезом рака легких или раннего рака. Эти группы более склонны к генетическим вариантам риска. В анализ также включены 885 контрольных случаев.
«We were looking for variants that have a relatively high impact on risk but occur at relatively low frequency,» said Dr. Chris Amos, corresponding author of the study, professor of medicine—epidemiology and population sciences and director of the Institute for Clinical and Translational Research (ICTR) at Baylor. «If a variant occurs at low frequency, you have to look at many different large data sources to validate the variant. These results can be replicated in many different European populations.»
Исследователи идентифицировали 25 новых редких патогенных вариантов, связанных с восприимчивостью к раку легких, и утвердили пять из этих вариантов. Из этих пяти два варианта включали гены с известной связью с риском рака легких, ATM и MPZL2. Три варианта включали новые гены предрасположенности к раку легких, POMC, STAU2 и MLNR. По словам соавтора исследования, доктора Янхонга Лю, секвенирование экзома позволило исследователям идентифицировать больше вариантов, которые влияют на белки и функцию клеток.
Изучение вклада вставок или удалений
«Мутации ДНК, в которые вставляются или удаляются участки, недостаточно изучены по сравнению с вариантами с одним нуклеотидом, но они также очень важны, поскольку могут приводить к усеченным белкам», — сказал Лю, доцент медицины — эпидемиологии и народонаселения и член онкологический центр Дэна Л. Дункана в Бейлоре. «Из 25 вариантов-кандидатов, которые мы идентифицировали, две трети представляют собой вставки или делеции».
Чтобы лучше понять влияние этих вариантов-кандидатов на клеточные функции, исследователи Бэйлора применили тесты на эндогенные повреждения ДНК, которые проверяют репликацию определенных типов мутаций в ДНК. Они выдвинули гипотезу, что гены риска рака легких приводят к повышенному уровню эндогенного повреждения ДНК в клетках, что приводит к нестабильности генома и, в конечном итоге, вызывает рак.
«Во многих исследованиях изучались гены риска рака легких, но функция этих генов до конца не изучена. В нашем исследовании мы обнаружили, что нарушение регуляции или мутации в этих генах-кандидатах показали повышенное повреждение ДНК, предполагая, что их потенциальная канцерогенная роль может быть связано с нестабильностью генома на уровне ДНК », — сказал д-р Цзюнь Ся, соавтор исследования и научный сотрудник отдела молекулярной генетики и генетики человека и ICTR в Бэйлоре.
Анализ показал, что варианты POMC, MLNR и ATM приводят к повышенному уровню повреждения ДНК. Известно, что ATM является критически важным реагентом на повреждение ДНК, и несколько вариантов ATM связаны с повышенной восприимчивостью к множественным видам рака. По словам Амоса, понимание того, какие варианты вызывают повышенное повреждение ДНК, может стать ключом к открытию методов лечения этих видов рака.