Ученые из Медицинской школы UNC совместно с исследователями продемонстрировали новую потенциально мощную стратегию лечения муковисцидоза (CF) и, возможно, широкого спектра других заболеваний. Он включает в себя небольшие молекулы нуклеиновой кислоты, называемые олигонуклеотидами, которые могут исправлять некоторые дефекты генов, лежащих в основе CF, но не устраняются существующими терапиями модуляторами. Исследователи использовали новый метод доставки, который преодолевает традиционные препятствия на пути попадания олигонуклеотидов в клетки легких.
Как сообщили ученые в журнале Nucleic Acids Research , они продемонстрировали поразительную эффективность своего подхода на клетках, полученных от пациента с МВ, и на мышах.
«С нашей платформой для доставки олигонуклеотидов мы смогли восстановить активность белка, который обычно не работает при МВ, и мы увидели пролонгированный эффект всего с одной умеренной дозой, поэтому мы действительно взволнованы потенциалом этой стратегии, — сказала старший автор исследования Сильвия Креда, доктор философии, доцент кафедры медицины UNC и кафедры биохимии и биофизики UNC, а также член Института легких Марсико Медицинской школы UNC.
Экспрессия белка (зеленый) в легких мыши, обработанной олигонуклеотидом плюс OEC, исправляя дефект сплайсинга в клетках. Предоставлено: Университет Северной Каролины в Медицинской школе Чапел-Хилл.
Креда и ее лаборатория сотрудничали в исследовании с командой, возглавляемой Рудольфом Джулиано, доктором философии, заслуженным профессором Бошамера кафедры фармакологии UNC, соучредителем и главным научным директором биотехнологического стартапа Initos Pharmaceuticals.
Около 30 000 человек в Соединенных Штатах имеют CF, наследственное заболевание, при котором мутации генов вызывают функциональное отсутствие важного белка, называемого CFTR. При отсутствии CFTR слизь, выстилающая легкие и верхние дыхательные пути, становится обезвоженной и становится очень восприимчивой к бактериальным инфекциям, которые часто возникают и приводят к прогрессирующему повреждению легких.
В настоящее время для лечения МВ используются препараты-модуляторы CFTR, которые во многих случаях эффективно восстанавливают частичную функцию CFTR. Однако модуляторы CFTR не могут помочь примерно десяти процентам пациентов с МВ, часто потому, что основной дефект гена относится к типу, известному как дефект сплайсинга.
CF и дефекты стыковки
Сплайсинг — это процесс, который происходит, когда гены копируются или транскрибируются во временные цепи РНК. Затем комплекс ферментов и других молекул расщепляет цепь РНК и повторно собирает их, обычно после удаления определенных нежелательных сегментов. Сплайсинг происходит для большинства генов человека, и клетки могут повторно собирать сегменты РНК по-разному, поэтому разные версии белка могут быть созданы из одного гена. Однако дефекты сплайсинга могут привести ко многим заболеваниям, включая CF, когда транскрипт гена CFTR неправильно сплайсирован.
В принципе, правильно сконструированные олигонуклеотиды могут исправить некоторые виды дефектов сплайсинга. В последние годы Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило два метода лечения наследственных мышечных заболеваний «переключающим сплайсинг олигонуклеотидом».
Однако на практике получение олигонуклеотидов в клетках и в те места внутри клеток, где они могут исправить дефекты сплайсинга РНК, было для некоторых органов чрезвычайно сложной задачей.
«Было особенно трудно получить значительные концентрации олигонуклеотидов в легких для борьбы с легочными заболеваниями», — сказал Креда.